Hormônio de crescimento em pediatria: indicações do uso

Introdução

• O hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH), ou somatropina humana recombinante, é classicamente usado para tratamento da baixa estatura por deficiência de hormônio de crescimento (Ver também: “Baixa estatura na criança: diagnóstico e tratamento”).
• Neste tópico serão abordados, além da deficiência de hormônio de crescimento, indicações ampliadas do uso da somatropina, como:
  • Síndrome de Turner.
  • Síndrome de Prader-Willi.
  • Síndrome de Noonan.
  • Baixa estatura secundária a doença renal crônica.
  • Pequenos para idade gestacional.
  • Baixa estatura idiopática.
  • Deficiência do SHOX (mutações inativadoras do gene SHOX).
• A baixa estatura é definida como altura menor que 2 desvios-padrões (-2DP) em relação à média de um indivíduo da mesma idade, sexo e população, o que equivale a estar abaixo do percentil 2,5.
• Além do ganho estatural, o uso do rhGH pode trazer benefícios em relação ao anabolismo proteico, especialmente em situações clínicas como a síndrome de Prader-Willi e a doença renal crônica.
• De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, está contraindicado o tratamento com rhGH para as crianças com:
  • Doença neoplásica ativa.
  • Doença aguda grave (mais de 1 mês de evolução com repercussão nas funções vitais).
  • Hipertensão intracraniana benigna.
  • Retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa.
  • Intolerância ao uso do medicamento.
  • Adolescentes com displasia esquelética e doenças crônicas.
• O tratamento com rhGH deve ser ponderado com muita cautela em crianças portadoras de condições clínicas associadas a maior risco de malignidade, como:
  • Neurofibromatose tipo 1.
  • Síndrome de Down.
  • Síndrome de Bloom.
  • Anemia de Fanconi.
• Os efeitos adversos atribuídos ao tratamento com rhGH podem ocorrer em menos de 3% das crianças, destacando-se:
  • Hipertensão intracraniana benigna.
  • Retenção transitória de sódio e edema.
  • Intolerância a glicose.
  • Escorregamento da cabeça do fêmur.
  • Progressão da escoliose.
• O monitoramento clínico-laboratorial da criança que utiliza rhGH deve incluir:
  • A cada 4 a 6 meses:
    • Hemograma.
    • TSH, T4 livre.
    • IGF-1 (somatomedina C).
    • Glicemia de jejum, HBA1C.
    • Avaliação clínica de crescimento, efeitos colaterais e escoliose.
  • A cada 12 meses:
    • Radiografia de punho para avaliar a idade óssea.
• As apresentações comerciais das somatropinas humanas recombinantes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 Apresentações comerciais das somatropinas humanas recombinantes (rhGH).

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Deficiência do hormônio do crescimento

• A deficiência do hormônio do crescimento (GH) é uma indicação formal do uso de rhGH no Brasil e disponível pelo Sistema Único de Saúde (SUS) através das farmácias de alto custo, seguindo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Deficiência do Hormônio do Crescimento (PCDT), do Ministério da Saúde.
• Critérios diagnósticos para a deficiência do GH em crianças e adolescentes, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde de 2018:
  • Critérios clínicos:
    • Baixa estatura grave (< -3DP, na curva da OMS).
    • Baixa estatura entre -2 e -3 DP, associada a redução da velocidade de crescimento (< percentil 25).
    • Estatura > -2DP, associada a redução da velocidade de crescimento (< -1DP em 12 meses).
    • Condições predisponentes: lesão intracraniana, irradiação do sistema nervoso central.
    • Deficiência de outros hormônios hipofisários.
    • Sinais e sintomas da deficiência de GH ou hipopituitarismo neonatal (hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis, defeitos de linha média).
  • Critérios laboratoriais:
    • Dois testes de estímulo para a dosagem do GH (insulina, clonidina, levodopa e glucagon) não responsivos (pós-estímulo < 5 ng/mL), na ausência de alteração anatômica da hipófise.
    • Um teste de estímulo, quando houver pan-hipopituitarismo ou lesão hipofisária no exame de imagem.
    • Uma dosagem de GH < 5 ng/mL, na vigência de hipoglicemia em lactentes.
  • Critérios de imagem:
    • Ressonância magnética (RM) da região hipotálamo-hipófise. Na impossibilidade de RM, pode ser realizada tomografia computadorizada.
    • Radiografia de punho para idade óssea.

Tratamento

• De acordo com o PCDT, a dose de somatropina em crianças com deficiência de GH varia de 0,075 a 0,1 U/kg/dia, por via subcutânea, à noite, 6 a 7 x/semana.
• O FDA (Food and Drug Administration) aprova doses mais altas: 0,075 a 0,15 U/kg/dia em crianças pré-púberes e até 0,3 U/kg/dia em crianças púberes.
• A dosagem de IGF-1 (somatomedina C) plasmática auxilia no ajuste de dose e deve ser mantida com valores próximos à média para idade e sexo.
• Formulações de rhGH de ação prolongada:
  • Aprovadas apenas para uso em crianças com deficiência de hormônio do crescimento.
  • Não fornecidas pelo SUS.
  • 1. Somapacitana (Novo Nordisk):
    • Maiores de 2 anos.
    • Dose: 0,16 mg/kg/dose, 1 vez por semana.
    • Apresentações:
      • Sogroya® 5 mg/1,5 mL.
      • Sogroya® 10 mg/1,5 mL.
      • Sogroya® 15 mg/1,5 mL.
  • 2. Somatrogona (Pfizer):
    • Maiores de 3 anos.
    • Dose: 0,66 mg/kg/dose, 1 vez por semana.
    • Apresentações:
      • Genryzon® 24 mg: contém 1 caneta aplicadora preenchida com 1,2 mL de solução injetável (20 mg/mL).
      • Genryzon® 60 mg: contém 1 caneta aplicadora preenchida com 1,2 mL de solução injetável (50 mg/mL).

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Síndrome de Turner

• A síndrome de Turner (ST) é a anomalia de cromossomos sexuais mais comum em mulheres, além de causa importante de falência ovariana e baixa estatura no sexo feminino. É causada pela perda parcial ou total de um cromossomo X.
• A característica mais consistente da ST é a baixa estatura (mulheres com ST não tratadas até os 5 anos têm estatura média final de 143 cm). Outros achados comuns são:
  • Hipertelorismo mamário.
  • Pescoço alado.
  • Deformidade de Madelung.
  • Linfedema congênito de pés e mãos.
  • Perda auditiva.
  • Hipotireoidismo.
  • Malformações cardíacas e renais.
  • Alterações hepáticas e renais.

Tratamento

• O FDA aprova o tratamento inicial de ST com rhGH na dose de 0,16 U/kg/dia, que deve ser iniciada assim que a estatura estiver abaixo do percentil 5 para idade, o que costuma ocorrer entre 2 e 5 anos de vida. O tratamento deve ser mantido até que a criança apresente uma estatura satisfatória ou esteja próxima da estatura final (idade óssea de 14 anos e velocidade de crescimento < 2 cm/ano).
• Observação: a baixa estatura na ST não é decorrente da deficiência de GH, e sim, pelo menos em parte, da haploinsuficiência do gene SHOX, localizado no cromossomo X.

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Síndrome de Prader-Willi

• A síndrome de Prader-Willi (SPW) é a forma mais comum de obesidade sindrômica, causada pela ausência da expressão paterna de genes do cromossomo 15, em virtude de deleções, dissomia uniparental materna ou defeitos na metilação.
• As crianças com SPW apresentam hipotonia neonatal como característica marcante da síndrome, que leva a dificuldade alimentar e baixo ganho ponderal nos primeiros dias de vida. Outras manifestações da síndrome incluem:
  • Baixa estatura (a maioria das crianças com SPW possui deficiência do GH).
  • Fácies típica: redução do diâmetro bifrontal, olhos amendoados, estreitamento da ponte nasal e inclinação das extremidades da boca para baixo).
  • Hipoplasia genital e hipogonadismo.
  • Hipopigmentação da pele, cabelos e olhos.
  • Atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor.
  • Hiperfagia de início entre 1 e 6 anos de vida com surgimento progressivo de obesidade grave.
  • Alterações psiquiátricas e comportamentais.

Tratamento

• Em crianças com SPW, os benefícios do tratamento com somatropina vão além do ganho estatural, promovendo aumento de massa magra, melhora do perfil lipídico e melhora do desenvolvimento motor no lactente.
• O tratamento com rhGH deve ser iniciado entre 6 e 12 meses de vida, na dose de 0,1 U/kg/dia, com dose máxima de 8 U/dia. Antes do início da medicação, as crianças com SPW devem realizar uma polissonografia e passar por avaliação otorrinolaringológica para descartar a presença de distúrbios respiratórios que possam ser agravados pelo uso da somatropina.

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Síndrome de Noonan

• A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica dominante, clínica e geneticamente heterogênea, manifesta por fácies típica (formato triangular, hipertelorismo ocular, ptose palpebral, baixa implantação das orelhas, micrognatia, pescoço curto ou alado) associada a baixa estatura e cardiopatia congênita (estenose de valva pulmonar é a mais comum). Outras características da SN incluem:
  • Deformidades torácicas (pectus excavatum e/ou carinatum).
  • Hipertelorismo mamário.
  • Clinobraquidactilia.
  • Escoliose/cifose.
  • Alterações linfáticas.
  • Atraso leve a moderado do desenvolvimento neuropsicomotor.
  • Criptorquidia.

Tratamento

• O tratamento com rhGH em crianças com SN aumenta a velocidade de crescimento em 3 a 4 cm/ano, sendo recomendada a dose de 0,10 a 0,2 UI/kg/dia.
• Deve ser iniciado após os 4 a 5 anos de idade.
• O tratamento com rhGH está contraindicado em crianças com SN e miocardiopatia hipertrófica.

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Baixa estatura secundária a doença renal crônica

• Crianças com insuficiência renal crônica (IRC), no estágio definido pela necessidade de diálise ou transplante renal, apresentam prejuízo do crescimento em até 90% dos casos. Nesse grupo, além do incremento da estatura, o tratamento com rhGH leva a melhora da qualidade de vida, da densidade mineral óssea, do desenvolvimento neurológico e do desempenho cardiovascular.

Tratamento

• Dessa forma, o tratamento está indicado para crianças com IRC (com ritmo de filtração glomerular < 75 mL/min/1,73 m2) e redução significativa do crescimento (escore z de estatura < -1,88 ou escore z de velocidade de crescimento < -2,0), na dose de 0,135 a 0,15 UI/kg/dia ou 4 UI/m2/dia.
• A duração do tratamento ainda é controversa, mas os estudos mostram que a velocidade de crescimento é maior nos primeiros 2 anos após o início da medicação e persiste maior do que a basal por 3 a 5 anos.
• O tratamento deve ser suspenso caso ocorra algum dos seguintes:
  • Idade óssea > 14 anos em meninas ou > 16 anos em meninos.
  • Diagnóstico de neoplasia ativa.
  • Hipersensibilidade ao rhGH ou componentes da formulação.
  • Hipertensão intracraniana benigna.
  • Hiperparatireoidismo grave (PTH > 800 pg/mL no estágio 5 ou PTH > 400 pg/mL nos estágios 2-4 da IRC).
  • Presença de complicações como escorregamento da cabeça do fêmur.

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Pequeno para idade gestacional

• A definição de recém-nascido pequeno para idade gestacional (PIG) é aquele cujo peso e/ou estatura se encontram abaixo do escore z -2 para a idade gestacional. Dos bebês que nascem PIG, cerca de 90% fazem o catch-up até os 2 anos de vida, permitindo que alcancem peso e estatura dentro de ±2DP para idade e sexo.

Tratamento

• O tratamento com rhGH melhora a estatura na vida adulta desses 10% de crianças nascidas PIG que não apresentaram o catch-up. O FDA aprova o tratamento com somatropina para crianças nascidas PIG e com baixa estatura (estatura abaixo do escore z -2) na dose de 0,2 U/kg/dia a partir dos 2 anos de vida. Na Europa, a indicação é para crianças nascidas PIG com estatura abaixo do escore z -2,5 e com diferença entre o escore z da altura e da estatura-alvo superior a 1,0; início aos 4 anos de idade. A dose varia entre 0,1 e e 0,2 UI/kg/dia.
• O tratamento deve ser suspenso na puberdade quando a velocidade de crescimento for inferior a 2 cm/ano, já que a idade óssea não é um parâmetro fidedigno para avaliação de crescimento residual nessa população específica.

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Baixa estatura idiopática

• O diagnóstico de baixa estatura idiopática (BEI) ainda tem definição controversa, mas em geral contempla a criança com as seguintes características:
  • Altura inferior ao escore z -2 para idade e sexo.
  • Ausência de doença subjacente.
  • Peso ao nascer normal.
  • Proporções corporais normais.
  • Aporte nutricional adequado.
  • Ausência de alterações psiquiátricas.
  • Secreção do GH normal em resposta ao teste de estímulo.
• O diagnóstico de BEI engloba outras entidades, como a baixa estatura relacionada ao atraso constitucional do crescimento e da puberdade e a baixa estatura familiar.

Tratamento

• O FDA aprova o uso da somatropina na BEI na dose de 0,13 a 0,16 UI/kg/dia se z score de estatura inferior a -2,25 e se a previsão de estatura final for inferior a 157,6 cm em meninos e 148 cm em meninas, baseado na velocidade de crescimento atual.
• Parâmetros para avaliação de boa resposta ao tratamento com rhGH no primeiro ano de tratamento da BEI:
  • Aumento do zscore de estatura em 0,3 a 0,5.
  • Aumento da velocidade de crescimento em pelo menos 3 cm/ano em comparação ao ano anterior ao início do rhGH.
  • Zscore de velocidade de crescimento superior a +1.
  • Se a criança não apresentar boa resposta ao tratamento após um a dois anos, a medicação deverá ser suspensa.
• Nas crianças com boa resposta, o tratamento deve ser mantido até que a criança apresente uma estatura satisfatória ou esteja próxima da estatura final (idade óssea de 14 anos em meninas e 16 anos em meninos; velocidade de crescimento < 2 cm/ano).

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Deficiência do SHOX

• O gene SHOX se localiza na região pseudoautossômica dos cromossomos X e Y, e seus defeitos representam a principal causa monogenética de baixa estatura, com fenótipos bastante heterogêneos que variam desde a discondrosteose de Leri-Weill até a BEI.

Tratamento

• As crianças com mutações do gene SHOX se beneficiam do tratamento com rhGH, e este é aprovado pelo FDA na dose de 0,15 UI/kg/dia, com melhora importante da velocidade de crescimento.

Tabela 2 Resumo das indicações ampliadas de rhGH na infância.

FDA: Food and Drug Administration; GH: hormônio do crescimento; IO: idade óssea; PCDT: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas; VC: velocidade de crescimento.

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Prescrição na prática

• Exemplo de prescrição (cada caso deve ser avaliado individualmente e a decisão deve ser tomada pelo médico responsável pelo caso).
• Paciente de 4 anos, sexo feminino, branca, comparece em retorno para consulta de rotina com resultados de exames para investigação inicial de baixa estatura. Mãe refere que a paciente é a menor da turma no colégio e que demora a perder roupas.
• Antecedentes pessoais: recém-nascida de termo, adequada para a idade gestacional, coarctação de aorta corrigida ao nascimento e rim em ferradura. Nega alergias ou uso de medicação contínua. Desenvolvimento neuropsicomotor sempre dentro do esperado.
• Alimentação: mãe refere alimentação saudável e balanceada, com boa aceitação.
• Sono adequado.
• Vacinação adequada.
• Hábitos urinários e intestinais normais.
• Antecedentes familiares:
  • Mãe: hígida, com 160 cm de estatura, menarca aos 13 anos.
  • Pai: hígido, com 175 cm de estatura; refere ter desenvolvido a puberdade na mesma época dos colegas da escola.
  • Estatura-alvo: 161 cm ± 5 cm (escore z entre 0 e -1).
• Exame físico geral: hipertelorismo mamário e pescoço alado, sem outras alterações. Antropometria:
  • Peso: 10 kg (escore z -3).
  • Estatura: 92 cm (escore z score entre -2 e -3).
  • Relação segmento superior/segmento inferior: 1,36.
  • IMC: 11,8 kg/m2 (magreza).
  • Tanner M1P1.
• Exames iniciais para investigação de baixa estatura normais, exceto por:
  • Cariótipo 45, X0 [50 células].
• Hipóteses diagnósticas:
  • Baixa estatura proporcionada.
  • Síndrome de Turner.
• Conduta: iniciar tratamento com rhGH na dose de 0,15 UI/kg/dia e retorno em 3 meses com exames de controle para avaliar crescimento e ajuste de dose.
• Prescrição médica:
  • Receituário controlado – duas vias.
  • Nome da paciente, 4 anos.
  • Uso contínuo:
    • Somatropina 30 UI: caneta. Aplicar 1,5 UI, por via subcutânea, todos os dias à noite antes de dormir.
    • CID: Q.96.
    • CPF do médico prescritor.
    • Data.
  • Pedidos de exames para o retorno em 3 meses:
    • Nome da paciente, 4 anos.
      • Solicito: hemograma; TSH, T4 livre; IGF-1 e glicemia de jejum, hemoglobina glicada.

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