Hormônio de crescimento em pediatria: indicações do uso

Larissa Kallas Curiati, Filumena Maria da Silva Gomes, Maria Helena Valente

Introdução

O hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH), ou somatropina humana recombinante, é classicamente usado para tratamento da baixa estatura por deficiência de hormônio de crescimento (Ver também: “Baixa estatura na criança: diagnóstico e tratamento”).
Neste tópico serão abordados, além da deficiência de hormônio de crescimento, indicações ampliadas do uso da somatropina, como:
- Síndrome de Turner.
- Síndrome de Prader-Willi.
- Síndrome de Noonan.
- Baixa estatura secundária a doença renal crônica.
- Pequenos para idade gestacional.
- Baixa estatura idiopática.
- Deficiência do SHOX (mutações inativadoras do gene SHOX).
A baixa estatura é definida como altura menor que 2 desvios-padrões (-2DP) em relação à média de um indivíduo da mesma idade, sexo e população, o que equivale a estar abaixo do percentil 2,5.
Além do ganho estatural, o uso do rhGH pode trazer benefícios em relação ao anabolismo proteico, especialmente em situações clínicas como a síndrome de Prader-Willi e a doença renal crônica.
De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, está contraindicado o tratamento com rhGH para as crianças com:
- Doença neoplásica ativa.
- Doença aguda grave (mais de 1 mês de evolução com repercussão nas funções vitais).
- Hipertensão intracraniana benigna.
- Retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa.
- Intolerância ao uso do medicamento.
- Adolescentes com displasia esquelética e doenças crônicas.
O tratamento com rhGH deve ser ponderado com muita cautela em crianças portadoras de condições clínicas associadas a maior risco de malignidade, como:
- Neurofibromatose tipo 1.
- Síndrome de Down.
- Síndrome de Bloom.
- Anemia de Fanconi.
Os efeitos adversos atribuídos ao tratamento com rhGH podem ocorrer em menos de 3% das crianças, destacando-se:
- Hipertensão intracraniana benigna.
- Retenção transitória de sódio e edema.
- Intolerância a glicose.
- Escorregamento da cabeça do fêmur.
- Progressão da escoliose.
O monitoramento clínico-laboratorial da criança que utiliza rhGH deve incluir:
- A cada 4 a 6 meses:
  - Hemograma.
  - TSH, T4 livre.
  - IGF-1 (somatomedina C).
  - Glicemia de jejum, HBA1C.
  - Avaliação clínica de crescimento, efeitos colaterais e escoliose.
- A cada 12 meses:
  - Radiografia de punho para avaliar a idade óssea.
As apresentações comerciais das somatropinas humanas recombinantes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 Apresentações comerciais das somatropinas humanas recombinantes (rhGH).

[voltar para o início]

Deficiência do hormônio do crescimento

A deficiência do hormônio do crescimento (GH) é uma indicação formal do uso de rhGH no Brasil e disponível pelo Sistema Único de Saúde (SUS) através das farmácias de alto custo, seguindo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Deficiência do Hormônio do Crescimento (PCDT), do Ministério da Saúde.
Critérios diagnósticos para a deficiência do GH em crianças e adolescentes, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde de 2018:
- Critérios clínicos:
  - Baixa estatura grave (< -3DP, na curva da OMS).
  - Baixa estatura entre -2 e -3 DP, associada a redução da velocidade de crescimento (< percentil 25).
  - Estatura > -2DP, associada a redução da velocidade de crescimento (< -1DP em 12 meses).
  - Condições predisponentes: lesão intracraniana, irradiação do sistema nervoso central.
  - Deficiência de outros hormônios hipofisários.
  - Sinais e sintomas da deficiência de GH ou hipopituitarismo neonatal (hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis, defeitos de linha média).
- Critérios laboratoriais:
  - Dois testes de estímulo para a dosagem do GH (insulina, clonidina, levodopa e glucagon) não responsivos (pós-estímulo < 5 ng/mL), na ausência de alteração anatômica da hipófise.
  - Um teste de estímulo, quando houver pan-hipopituitarismo ou lesão hipofisária no exame de imagem.
  - Uma dosagem de GH < 5 ng/mL, na vigência de hipoglicemia em lactentes.
- Critérios de imagem:
  - Ressonância magnética (RM) da região hipotálamo-hipófise. Na impossibilidade de RM, pode ser realizada tomografia computadorizada.
  - Radiografia de punho para idade óssea.

Tratamento

De acordo com o PCDT, a dose de somatropina em crianças com deficiência de GH varia de 0,075 a 0,1 U/kg/dia, por via subcutânea, à noite, 6 a 7 x/semana.
O FDA (Food and Drug Administration) aprova doses mais altas: 0,075 a 0,15 U/kg/dia em crianças pré-púberes e até 0,3 U/kg/dia em crianças púberes.
A dosagem de IGF-1 (somatomedina C) plasmática auxilia no ajuste de dose e deve ser mantida com valores próximos à média para idade e sexo.
Formulações de rhGH de ação prolongada:
- Aprovadas apenas para uso em crianças com deficiência de hormônio do crescimento.
- Não fornecidas pelo SUS.
- 1. Somapacitana (Novo Nordisk):
  - Maiores de 2 anos.
  - Dose: 0,16 mg/kg/dose, 1 vez por semana.
  - Apresentações:
    - Sogroya® 5 mg/1,5 mL.
    - Sogroya® 10 mg/1,5 mL.
    - Sogroya® 15 mg/1,5 mL.
- 2. Somatrogona (Pfizer):
  - Maiores de 3 anos.
  - Dose: 0,66 mg/kg/dose, 1 vez por semana.
  - Apresentações:
    - Genryzon® 24 mg: contém 1 caneta aplicadora preenchida com 1,2 mL de solução injetável (20 mg/mL).
    - Genryzon® 60 mg: contém 1 caneta aplicadora preenchida com 1,2 mL de solução injetável (50 mg/mL).

[voltar para o início]

Síndrome de Turner

A síndrome de Turner (ST) é a anomalia de cromossomos sexuais mais comum em mulheres, além de causa importante de falência ovariana e baixa estatura no sexo feminino. É causada pela perda parcial ou total de um cromossomo X.
A característica mais consistente da ST é a baixa estatura (mulheres com ST não tratadas até os 5 anos têm estatura média final de 143 cm). Outros achados comuns são:
- Hipertelorismo mamário.
- Pescoço alado.
- Deformidade de Madelung.
- Linfedema congênito de pés e mãos.
- Perda auditiva.
- Hipotireoidismo.
- Malformações cardíacas e renais.
- Alterações hepáticas e renais.

Tratamento

O FDA aprova o tratamento inicial de ST com rhGH na dose de 0,16 U/kg/dia, que deve ser iniciada assim que a estatura estiver abaixo do percentil 5 para idade, o que costuma ocorrer entre 2 e 5 anos de vida. O tratamento deve ser mantido até que a criança apresente uma estatura satisfatória ou esteja próxima da estatura final (idade óssea de 14 anos e velocidade de crescimento < 2 cm/ano).
Observação: a baixa estatura na ST não é decorrente da deficiência de GH, e sim, pelo menos em parte, da haploinsuficiência do gene SHOX, localizado no cromossomo X.

[voltar para o início]

Síndrome de Prader-Willi

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é a forma mais comum de obesidade sindrômica, causada pela ausência da expressão paterna de genes do cromossomo 15, em virtude de deleções, dissomia uniparental materna ou defeitos na metilação.
As crianças com SPW apresentam hipotonia neonatal como característica marcante da síndrome, que leva a dificuldade alimentar e baixo ganho ponderal nos primeiros dias de vida. Outras manifestações da síndrome incluem:
- Baixa estatura (a maioria das crianças com SPW possui deficiência do GH).
- Fácies típica: redução do diâmetro bifrontal, olhos amendoados, estreitamento da ponte nasal e inclinação das extremidades da boca para baixo).
- Hipoplasia genital e hipogonadismo.
- Hipopigmentação da pele, cabelos e olhos.
- Atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor.
- Hiperfagia de início entre 1 e 6 anos de vida com surgimento progressivo de obesidade grave.
- Alterações psiquiátricas e comportamentais.

Tratamento

Em crianças com SPW, os benefícios do tratamento com somatropina vão além do ganho estatural, promovendo aumento de massa magra, melhora do perfil lipídico e melhora do desenvolvimento motor no lactente.
O tratamento com rhGH deve ser iniciado entre 6 e 12 meses de vida, na dose de 0,1 U/kg/dia, com dose máxima de 8 U/dia. Antes do início da medicação, as crianças com SPW devem realizar uma polissonografia e passar por avaliação otorrinolaringológica para descartar a presença de distúrbios respiratórios que possam ser agravados pelo uso da somatropina.

[voltar para o início]

Síndrome de Noonan

A síndrome de Noonan (SN) é uma doença de herança autossômica dominante, clínica e geneticamente heterogênea, manifesta por fácies típica (formato triangular, hipertelorismo ocular, ptose palpebral, baixa implantação das orelhas, micrognatia, pescoço curto ou alado) associada a baixa estatura e cardiopatia congênita (estenose de valva pulmonar é a mais comum). Outras características da SN incluem:
- Deformidades torácicas (pectus excavatum e/ou carinatum).
- Hipertelorismo mamário.
- Clinobraquidactilia.
- Escoliose/cifose.
- Alterações linfáticas.
- Atraso leve a moderado do desenvolvimento neuropsicomotor.
- Criptorquidia.

Tratamento

O tratamento com rhGH em crianças com SN aumenta a velocidade de crescimento em 3 a 4 cm/ano, sendo recomendada a dose de 0,10 a 0,2 UI/kg/dia.
Deve ser iniciado após os 4 a 5 anos de idade.
O tratamento com rhGH está contraindicado em crianças com SN e miocardiopatia hipertrófica.

[voltar para o início]

Baixa estatura secundária a doença renal crônica

Crianças com insuficiência renal crônica (IRC), no estágio definido pela necessidade de diálise ou transplante renal, apresentam prejuízo do crescimento em até 90% dos casos. Nesse grupo, além do incremento da estatura, o tratamento com rhGH leva a melhora da qualidade de vida, da densidade mineral óssea, do desenvolvimento neurológico e do desempenho cardiovascular.

Tratamento

Dessa forma, o tratamento está indicado para crianças com IRC (com ritmo de filtração glomerular < 75 mL/min/1,73 m2) e redução significativa do crescimento (escore z de estatura < -1,88 ou escore z de velocidade de crescimento < -2,0), na dose de 0,135 a 0,15 UI/kg/dia ou 4 UI/m2/dia.
A duração do tratamento ainda é controversa, mas os estudos mostram que a velocidade de crescimento é maior nos primeiros 2 anos após o início da medicação e persiste maior do que a basal por 3 a 5 anos.
O tratamento deve ser suspenso caso ocorra algum dos seguintes:
- Idade óssea > 14 anos em meninas ou > 16 anos em meninos.
- Diagnóstico de neoplasia ativa.
- Hipersensibilidade ao rhGH ou componentes da formulação.
- Hipertensão intracraniana benigna.
- Hiperparatireoidismo grave (PTH > 800 pg/mL no estágio 5 ou PTH > 400 pg/mL nos estágios 2-4 da IRC).
- Presença de complicações como escorregamento da cabeça do fêmur.

[voltar para o início]

Pequeno para idade gestacional

A definição de recém-nascido pequeno para idade gestacional (PIG) é aquele cujo peso e/ou estatura se encontram abaixo do escore z -2 para a idade gestacional. Dos bebês que nascem PIG, cerca de 90% fazem o catch-up até os 2 anos de vida, permitindo que alcancem peso e estatura dentro de ±2DP para idade e sexo.

Tratamento

O tratamento com rhGH melhora a estatura na vida adulta desses 10% de crianças nascidas PIG que não apresentaram o catch-up. O FDA aprova o tratamento com somatropina para crianças nascidas PIG e com baixa estatura (estatura abaixo do escore z -2) na dose de 0,2 U/kg/dia a partir dos 2 anos de vida. Na Europa, a indicação é para crianças nascidas PIG com estatura abaixo do escore z -2,5 e com diferença entre o escore z da altura e da estatura-alvo superior a 1,0; início aos 4 anos de idade. A dose varia entre 0,1 e e 0,2 UI/kg/dia.
O tratamento deve ser suspenso na puberdade quando a velocidade de crescimento for inferior a 2 cm/ano, já que a idade óssea não é um parâmetro fidedigno para avaliação de crescimento residual nessa população específica.

[voltar para o início]

Baixa estatura idiopática

O diagnóstico de baixa estatura idiopática (BEI) ainda tem definição controversa, mas em geral contempla a criança com as seguintes características:
- Altura inferior ao escore z -2 para idade e sexo.
- Ausência de doença subjacente.
- Peso ao nascer normal.
- Proporções corporais normais.
- Aporte nutricional adequado.
- Ausência de alterações psiquiátricas.
- Secreção do GH normal em resposta ao teste de estímulo.
O diagnóstico de BEI engloba outras entidades, como a baixa estatura relacionada ao atraso constitucional do crescimento e da puberdade e a baixa estatura familiar.

Tratamento

O FDA aprova o uso da somatropina na BEI na dose de 0,13 a 0,16 UI/kg/dia se z score de estatura inferior a -2,25 e se a previsão de estatura final for inferior a 157,6 cm em meninos e 148 cm em meninas, baseado na velocidade de crescimento atual.
Parâmetros para avaliação de boa resposta ao tratamento com rhGH no primeiro ano de tratamento da BEI:
- Aumento do zscore de estatura em 0,3 a 0,5.
- Aumento da velocidade de crescimento em pelo menos 3 cm/ano em comparação ao ano anterior ao início do rhGH.
- Zscore de velocidade de crescimento superior a +1.
- Se a criança não apresentar boa resposta ao tratamento após um a dois anos, a medicação deverá ser suspensa.
Nas crianças com boa resposta, o tratamento deve ser mantido até que a criança apresente uma estatura satisfatória ou esteja próxima da estatura final (idade óssea de 14 anos em meninas e 16 anos em meninos; velocidade de crescimento < 2 cm/ano).

[voltar para o início]

Deficiência do SHOX

O gene SHOX se localiza na região pseudoautossômica dos cromossomos X e Y, e seus defeitos representam a principal causa monogenética de baixa estatura, com fenótipos bastante heterogêneos que variam desde a discondrosteose de Leri-Weill até a BEI.

Tratamento

As crianças com mutações do gene SHOX se beneficiam do tratamento com rhGH, e este é aprovado pelo FDA na dose de 0,15 UI/kg/dia, com melhora importante da velocidade de crescimento.

Tabela 2 Resumo das indicações ampliadas de rhGH na infância.

FDA: Food and Drug Administration; GH: hormônio do crescimento; IO: idade óssea; PCDT: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas; VC: velocidade de crescimento.

[voltar para o início]

Prescrição na prática

Exemplo de prescrição (cada caso deve ser avaliado individualmente e a decisão deve ser tomada pelo médico responsável pelo caso).
Paciente de 4 anos, sexo feminino, branca, comparece em retorno para consulta de rotina com resultados de exames para investigação inicial de baixa estatura. Mãe refere que a paciente é a menor da turma no colégio e que demora a perder roupas.
Antecedentes pessoais: recém-nascida de termo, adequada para a idade gestacional, coarctação de aorta corrigida ao nascimento e rim em ferradura. Nega alergias ou uso de medicação contínua. Desenvolvimento neuropsicomotor sempre dentro do esperado.
Alimentação: mãe refere alimentação saudável e balanceada, com boa aceitação.
Sono adequado.
Vacinação adequada.
Hábitos urinários e intestinais normais.
Antecedentes familiares:
- Mãe: hígida, com 160 cm de estatura, menarca aos 13 anos.
- Pai: hígido, com 175 cm de estatura; refere ter desenvolvido a puberdade na mesma época dos colegas da escola.
- Estatura-alvo: 161 cm ± 5 cm (escore z entre 0 e -1).
Exame físico geral: hipertelorismo mamário e pescoço alado, sem outras alterações. Antropometria:
- Peso: 10 kg (escore z -3).
- Estatura: 92 cm (escore z score entre -2 e -3).
- Relação segmento superior/segmento inferior: 1,36.
- IMC: 11,8 kg/m2 (magreza).
- Tanner M1P1.
Exames iniciais para investigação de baixa estatura normais, exceto por:
- Cariótipo 45, X0 [50 células].
Hipóteses diagnósticas:
- Baixa estatura proporcionada.
- Síndrome de Turner.
Conduta: iniciar tratamento com rhGH na dose de 0,15 UI/kg/dia e retorno em 3 meses com exames de controle para avaliar crescimento e ajuste de dose.
Prescrição médica:
- Receituário controlado – duas vias.
- Nome da paciente, 4 anos.
- Uso contínuo:
  - Somatropina 30 UI: caneta. Aplicar 1,5 UI, por via subcutânea, todos os dias à noite antes de dormir.
  - CID: Q.96.
  - CPF do médico prescritor.
  - Data.
- Pedidos de exames para o retorno em 3 meses:
  - Nome da paciente, 4 anos.
    - Solicito: hemograma; TSH, T4 livre; IGF-1 e glicemia de jejum, hemoglobina glicada.

[voltar para o início]

Referências

Aguilar D, Castano G. Constitutional Growth Delay. 2023 Jun 26. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 30969602.
Alves CAD. Baixa estatura. In: Alves CAD. Endocrinologia Pediátrica. 1st ed. Barueri: Manole; 2019.
Aversa T, Li Pomi A, Pepe G, Corica D, Messina MF, Coco R, et al. Growth Hormone Treatment to Final Height in Turner Syndrome: Systematic Review. Clin Ther. 2024 Feb;46(2):146-153.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretária de Atenção à Saúde. Portaria conjunta nº 28, de 30 de novembro de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Deficiência do Hormônio de Crescimento – Hipopituitarismo. Brasília, DF; 2018.
Capossela L, Ferretti S, D’Alonzo S, Di Sarno L, Pansini V, Curatola A, et al. Bone Disorders in Pediatric Chronic Kidney Disease: A Literature Review. Biology (Basel). 2023 Nov 2;12(11):1395.
Coutant R, Leheup B, Nicolino M, Salles JP. Growth Hormone Dose Modulation and Final Height in Short Children Born Small for Gestational Age: French Real-Life Data. Horm Res Paediatr. 2023;96(5):495-508.
Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS, et al. Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr. 2019; 92(1):1-14.
Grugni G, Sartorio A, Soranna D, Zambon A, Grugni L, Zampino G, et al. Long-term effects of GH therapy in adult patients with Prader-Willi syndrome: a longitudinal study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 26;14:1198616.
Halas JG, Grimberg A. Dilemmas of growth hormone treatment for GH deficiency and idiopathic short stature: defining, distinguishing, and deciding. Minerva Pediatr. 2020 Jun;72(3):206-225.
Hokken-Koelega ACS, van der Steen M, Boguszewski MCS, Cianfarani S, Dahlgren J, Horikawa R, et al. International Consensus Guideline on Small for Gestational Age: Etiology and Management From Infancy to Early Adulthood. Endocr Rev. 2023 May 8;44(3):539-565.
Rajkumar V, Waseem M. Familial Short Stature. 2023 Jul 3. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 32644549.
Srivastava P, Tyagi A, Bamba C, Kumari A, Kaur H, Seth S, et al. SHOX Variations in Idiopathic Short Stature in North India and a Review of Cases from Asian Countries. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2024 Mar 11;16(1):41-49.
Woelfle J, Schnabel D, Binder G. The Treatment of Growth Disorders in Childhood and Adolescence. Dtsch Arztebl Int. 2024 Feb 9;121(3):96-106.
Miller BS, Blair J, Horikawa R, Linglart A, Yuen KCJ. Developments in the Management of Growth Hormone Deficiency: Clinical Utility of Somapacitan. Drug Des Devel Ther. 2024 Feb 3;18:291-306. doi: 10.2147/DDDT.S315172. PMID: 38333899; PMCID: PMC10849900.
Galetaki DM, Merchant N, Dauber A. Novel therapies for growth disorders. Eur J Pediatr. 2024 Mar;183(3):1121-1128. doi: 10.1007/s00431-023-05239-y. Epub 2023 Oct 13. PMID: 37831302.
Zhu J, Yuan K, Rana S, Jakki SL, Bhat AS, Liang L, Wang C. Long-acting growth hormone in the treatment of growth hormone deficiency in children: a systematic literature review and network meta-analysis. Sci Rep. 2024 Apr 5;14(1):8061. doi: 10.1038/s41598-024-58616-4. PMID: 38580693; PMCID: PMC10997584.
Mameli C, Guadagni L, Orso M, Calcaterra V, Wasniewska MG, Aversa T, Granato S, Bruschini P, d’Angela D, Spandonaro F, Polistena B, Zuccotti G. Epidemiology of growth hormone deficiency in children and adolescents: a systematic review. Endocrine. 2024 Jul;85(1):91-98. doi: 10.1007/s12020-024-03778-4. Epub 2024 Mar 18. PMID: 38498128; PMCID: PMC11246253.
de Fries Jensen L, Antavalis V, Odgaard-Jensen J, Rossi A, Pietropoli A, Højby M. Efficacy and Safety of Somapacitan Relative to Somatrogon and Lonapegsomatropin in Pediatric Growth Hormone Deficiency: Systematic Literature Review and Network Meta-analysis. Adv Ther. 2024 Nov;41(11):4098-4124. doi: 10.1007/s12325-024-02966-y. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261416; PMCID: PMC11480202.
Mameli C, Orso M, Calcaterra V, Wasniewska MG, Aversa T, Granato S, Bruschini P, Guadagni L, d’Angela D, Spandonaro F, Polistena B, Zuccotti G. Efficacy, safety, quality of life, adherence and cost-effectiveness of long-acting growth hormone replacement therapy compared to daily growth hormone in children with growth hormone deficiency: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2023 Jul;193:106805. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106805. Epub 2023 May 24. PMID: 37236413.
Aversa T, Li Pomi A, Pepe G, Corica D, Messina MF, Coco R, Sippelli F, Ferraloro C, Luppino G, Valenzise M, Wasniewska MG. Growth Hormone Treatment to Final Height in Turner Syndrome: Systematic Review. Clin Ther. 2024 Feb;46(2):146-153. doi: 10.1016/j.clinthera.2023.12.004. Epub 2023 Dec 26. PMID: 38151406.
Sullivan KM, Kriegel AJ. Growth hormone in pediatric chronic kidney disease: more than just height. Pediatr Nephrol. 2024 Nov;39(11):3167-3175. doi: 10.1007/s00467-024-06330-8. Epub 2024 Apr 12. PMID: 38607423.
Ferrigno R, Savage MO, Cioffi D, Pellino V, Savanelli MC, Klain A. Effects of long-term treatment with recombinant growth hormone on growth outcome in children born small for gestational age: a systematic review. Rev Endocr Metab Disord. 2024 Sep 17. doi: 10.1007/s11154-024-09911-y. Epub ahead of print. PMID: 39285087.
Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, Maciel-Guerra AT, Gutmark-Little I, Fleischer K, Hong D, Klein KO, Prakash SK, Shankar RK, Sandberg DE, Sas TCJ, Skakkebæk A, Stochholm K, van der Velden JA; International Turner Syndrome Consensus Group; Backeljauw PF. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. Eur J Endocrinol. 2024 Jun 5;190(6):G53-G151. doi: 10.1093/ejendo/lvae050. PMID: 38748847.